Peter Parker es un joven y tímido estudiante que vive con su tía May y su tío Ben desde la muerte de sus padres, siendo él muy pequeño. Peter está enamorado de su guapa vecina, pero su escaso carisma no le hace ser precisamente muy popular en el instituto. Un día es mordido por una araña que ha sido modificada genéticamente, descubriendo al día siguiente que posee unos poderes poco habituales: tiene la fuerza y agilidad de una araña. Las aventuras del hombre araña, basadas en el famoso cómic de Stan Lee y Steve Ditko, arrasó en las taquillas americanas y pulverizó los récords de recaudación en su primer fin de semana: 114 millones de dólares, la primera vez en la historia que se consiguió pasar de la barrera de los 100 millones en un fin de semana normal.

 

Han pasado dos años desde que el tranquilo Peter Parker (Tobey Maguire) dejó a su amor de toda la vida, Mary Jane Watson (Kirsten Dunst) y decidió seguir el camino de la responsabilidad como Spider-Man. Peter debe afrontar nuevos desafíos mientras lucha contra «el don y la maldición» de sus poderes equilibrando sus identidades duales como el escurridizo superhéroe Spider-Man y la vida como estudiante universitario. Las relaciones con las personas que más aprecia están ahora en peligro de ser descubiertas con la aparición del poderoso villano de múltiples tentáculos Doctor Octopus, «Doc Ock» (Alfred Molina).Su atracción de siempre por Mary Jane se hace incluso más fuerte mientras lucha contra el impulso de abandonar su vida secreta y declarar su amor. Mientras tanto, ella ha seguido con su vida. Se ha embarcado en su carrera de actriz y tiene un nuevo hombre en su vida. La relación de Peter con su mejor amigo Harry Osborn (James Franco) se ha ensombrecido por la creciente venganza de Harry contra Spider-Man, al que considera responsable de la muerte de su padre. La vida de Peter se convierte en aún más complicada cuando ha de enfrentarse con su poderoso nuevo enemigo, el Dr. Otto Octavius (Molina) - «Doc Ock». Peter debe aprender ahora a aceptar su destino y a utilizar todos sus talentos como superhéroe para detener a este loco diabólico de ocho brazos.

Tercera entrega de las aventuras del hombre araña de Marvel. Peter Parker consigue finalmente un equilibrio entre su devoción por Mary Jane y sus deberes como superhéroe. Pero una tormenta amenaza en el horizonte. Cuando su traje cambia de repente, volviéndose negro y mejorando sus poderes, Peter también se transforma sacando el lado más oscuro y vengativo de su personalidad. Bajo la influencia de este nuevo traje, Peter se vuelve demasiado confiado y comienza desatender a la gente que realmente le quiere y se preocupa por él. Obligado a elegir entre el tentador poder que le proporciona el nuevo traje y el compasivo héroe que solía ser, Peter deberá vencer sus propios demonios, mientras dos de sus más temidos enemigos, Venom y el Hombre de Arena utilizarán sus poderes para calmar su sed de venganza, amenazando a Peter y a toda la gente que quiere.